プロテインの力はどのように解明されるのか

Jul 16, 2023

ケント大学にあるライト・ガスガンは扱いにくい装置で、私には銃というよりも旋盤のように見えます。

その鈍重な外観にもかかわらず、この銃は毎秒 1.5 km、または時速約 3,500 マイルの速度で発射物を発射できます。これは弾丸のほぼ 2 倍の速度です。

現在、エンドウ豆より少し小さい玄武岩のかけらを積み込み、非常に特殊なゲルを吹き付けます。

このゲルはタリンというタンパク質でできています。あるいは、これから解明されるように、衝撃を吸収する並外れた能力を与えるために精製および調整されたタンパク質の少なくとも一種です。

私たちは銃室から追い出され、素早いカウントダウンの後、銃操作者のルーク・エイルズブルックがボタンを押し、銃の引き金を引いた。

内部に戻ると、標的が取り除かれると砲身から煙が漂います。 検査すると、ジェルは少し押し出されていますが、驚くべきことにまだ無傷です。

重要なのは、ゲルの後ろにある金属プレートが損傷していないことです。 ゲルがなければ、玄武岩はプレートから塊を引き裂いていたでしょう。

タリンは、独特の機械的特性のおかげで力を吸収できます。 その構造には、タンパク質の構成要素であるアミノ酸の螺旋が含まれており、束を形成します。 引っ張ると束が広がり、タンパク質の長さが 10 倍に増加します。

応力が解放されると、束はバネのように元の位置に戻ります。

ベン・グールト教授は、タリンの構造とタリンが力にどのように反応するかを解明し、同僚のジェニファー・ヒコック教授とともに、タリンを衝撃吸収材料にするというアイデアを思いつきました。

「私は文字通りベンのオフィスに迷い込みました。そして彼は彼の素晴らしいタンパク質について話していました。そして私は防弾チョッキを作らなければならないと言いました。これが私たちがしなければならないことです」と彼女は言います。

2016 年から彼らのチームは、タリンタンパク質を格子状に結合する方法を開発しました。まるで漫画のような伸縮性と反発力を備えた網のようなものです。

2005 年からタリンの機械的特性とその構造の解明に携わってきたグールト教授にとって、これは長い道のりでした。

「それは簡単ではありませんでした。私たち6人のチームがタリンのタンパク質構造を解明するのに4年かかり、タリンが力にどのように反応するかを解明するのにさらに4年かかりました」と彼は言う。

タンパク質は解読するのが難しい分子です。 それらはアミノ酸の鎖で構成されており、糸につながったビーズのようなものです。 天然に存在するアミノ酸 (ビーズ) は 20 種類あり、それらを組み合わせる方法は驚くほどたくさんあります。

従来、これらの構造の解明には電子顕微鏡や X 線結晶構造解析が使用されており、そのプロセスには何年もかかる場合がありました。

しかし近年、人工知能 (AI) がこのプロセスに革命をもたらし、何億ものタンパク質の構造を予測しました。

重要な出来事は 2020 年 11 月に起こり、AlphaFold は、さまざまなコンピューター プログラムがタンパク質の構造を予測する 2 年ごとの評価である CASP 14 で最高のパフォーマンスを示しました。

AlphaFold はライバルのシステムよりも優れた性能を発揮しただけでなく、ライバルをはるかに上回る精度でタンパク質の構造を予測しました。

「あれはかなりクレイジーだった」と、Googleの親会社であるAlphabetのAI部門、ロンドンに本拠を置くDeepMindの他の社員とともにAlphaFoldの開発に携わったキャスリン・トゥニャスヴナクール氏は言う。

「その CASP に参加して社内でかなり良い結果が得られたことはわかっていました。しかし、他の人が同様の結果を出すかどうかはまったく明らかではありませんでした。おそらく、この規模がどれほど大きいかを知るのは、私たちにとって少し驚きだったと思います」マージンは他のグループと比較されました」とトゥニャスヴナクール女史は言います。

AlphaFold のそのバージョンである AlphaFold2 は非常に優れていたため、次の大会では最も成績の良かったチームがすべてそのバージョンを使用しました。

AlphaFold とその子孫のおかげで、タンパク質構造のデータベースは数十万から数億に増えました。

科学者や研究者にとって、特に医薬品開発の分野では、これは大当たりです。 がん細胞への結合など、特定の用途に有望と思われる構造を持つタンパク質をこれまでよりも迅速に特定できるようになり、研究のペースが加速しています。

しかし、AlphaFold にも限界があります。 タンパク質は他の分子と相互作用することで機能することが多く、現時点では AlphaFold が予測できるのはタンパク質部分のみです。

そして、グールト教授がタリンで発見したように、タンパク質は形を変える動的分子です。 AlphaFold は研究者に静的な画像を提供できますが、それらの変化をモデル化することはできません。

また、科学者は特定のタスクを実行するために、タンパク質をゼロから設計したいと考えることもあります。 シアトル郊外にあるワシントン大学タンパク質設計研究所の所長であるデイビッド・ベイカー教授は、これに焦点を当てている。

彼のチームは、オリジナルの画像を生成する AI、DALL-E に基づく人工知能を開発しました。

RF 拡散と呼ばれるこの手法は、既知のタンパク質を分解し、段階的にそれらを再構築することによって訓練されました。

RF 拡散を使用する科学者は、新しいタンパク質に求める特定の特性 (おそらく、ある種の化学反応の触媒や、特定の標的に結合できるタンパク質) を決定します。

彼らの要件を RF Diffusion に入力すると、適切なタンパク質構造が作成されます。

「RF 拡散は、以前と比べて大きな変化だと思います」とベイカー教授は言います。

「非常に多くの異なる問題を解決するタンパク質を設計する可能性は本当に大きいです」と彼は付け加えた。

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彼は、がん、神経変性、感染症に対する新しい治療法が登場していると見ています。 産業界は、反応を加速したり効率を高めたりできる触媒から恩恵を受ける可能性があります。

さらに、ベイカー教授によれば、まったく新しい物質が出現する可能性があるという。 彼にとって、その可能性により、タンパク質研究は魅力的な仕事の場となっています。

「これは現在、非常にエキサイティングな分野です。キャリアを始めたばかりの若い科学者にとって、これはおそらく今日の科学で最もエキサイティングな分野の 1 つです」と彼は言います。

ビジネスのさらなるテクノロジー:

ケントに戻ったグールト教授とヒスコック教授は、国防省からの投資を受けてタンパク質タリンの生産規模を拡大することに取り組んでいる。

アイデアは、より大規模なテストに備えて衝撃吸収ジェルを十分に作ることです。 ケント州の科学者らは、いつか彼らのゲルが今日の防弾板に使用される重いセラミックの量を削減できるかもしれないと考えている。

今のところ、ヒスコック教授は、タンパク質ゲルがどのように結合するかに今でも驚いています。

「これは美しいプロセスであり、その自発性、そしてこれらすべての分子が集まって繊維状のネットワークを形成できるという事実です。」