内部

Aug 22, 2023

最近の土曜日の朝、コーヒーグラインダーが私の手の中でバラバラになってしまいました。 通常、それは豆の蓋を挽くような簡単なプロセスであり、シュワシュワとしたザラザラした音が適切な音色に達するまで待ちます。 今度は、蓋を外したときに、機械のプラスチックのハウジングが壊れてしまいました。

グラインダーがどのように動作するかを内部から見ることができました。 蓋のノブが（通常は隠れている）プラスチックのピンを突き刺し、それがモーター作動スイッチを刺激してブレードを回転させます。 再び動作させるには、すべてを以前とまったく同じように組み立てる必要がありました。 ピンの位置をいじってから、慎重にハウジングを所定の位置に取り付けました。 ガジェットが復活しました！

最近私のデスクを横切った科学論文に私が愕然とした理由を説明するために、これらすべてを伝えます。 スタンフォード医学のがん研究者、ロビー・マイズナー医師、エイダン・トゥースリーらは、CAR-T細胞と呼ばれるがんと戦う免疫細胞を、細胞の内部から外部に重要な部品を移動させることによって再設計した。 それは奇妙な動きだ――あたかもコーヒーグラインダーの内側の一部を取り出して、それを蓋の外側に接着したかのように奇妙だ。

しかし、彼らの異常な戦略は成功しました。 最近Natureに掲載された新しい研究で説明されているように、このチームの徹底したイノベーションにより、がんを殺す細胞がより腫瘍に集中し、健康な組織を残す可能性が高くなりました。これは、がん免疫療法で切望されていた開発です。

「これがうまくいくとはまったく予想していませんでした」と小児科助教授のマイズナー氏は語った。 「表面受容体を作るには細胞表面にあるものを使う必要があると考えていました。」

CAR-T 細胞、別名キメラ抗原受容体 T 細胞は、がんと戦うために遺伝子操作された免疫細胞です。 これらを作製するために、医師は患者の体から免疫細胞を採取し、研究室でそれらを改変し、腫瘍細胞の外側にある特定のマーカーを認識する合成受容体を免疫細胞の表面に付加します。 その後、CAR-T 細胞を患者に戻します。 操作された細胞は血液中を移動し、がん細胞に結合し、がんを攻撃して破壊します。

CAR-T 細胞は、B 細胞として知られる白血球に由来する特定の形態の血液がんを標的とする、FDA が承認したいくつかのがん治療に使用されています。 これらの治療法には効果的ですが、落とし穴もあります。CAR-T 細胞は、健康な B 細胞とがん性 B 細胞の両方に豊富に見られる表面マーカーを追跡します。 この治療法はがんを除去しますが、患者の健康な B 細胞も殺します。

「B細胞がなくても生きていけます」とマイズナー氏は言う。 「だからうまくいったのです。」

しかし、例えば患者の健康な肝臓や肺組織を攻撃する細胞を安全に与えることはできないため、患者の臓器の固形腫瘍を攻撃するようにCAR-T細胞を設計するのは困難であった。

「研究者らは固形腫瘍に有効なものを見つけるのに苦労している」と生命科学研究者のトゥースリー氏は述べ、固形腫瘍のマーカーは健康な組織と共有されていると指摘した。 「彼らには、簡単に狙うことができる明確な標的はありません。」

考えられる解決策は、腫瘍細胞の表面には健康な細胞とは異なる分子の組み合わせが存在する可能性があるため、2種類の細胞表面マーカーの特定の組み合わせに結合した場合にのみ攻撃するCAR-T細胞を作成することである。 これまで科学者らは、CAR-T細胞の構築に使用される分子ウィジェットをほとんど変えていないという制約があり、シグナルの組み合わせに反応してスイッチがオンになる細胞を作製する選択肢が限られていた。 この問題を回避するために、Majzner 氏と Tousley 氏は、CAR-T 細胞の内部の仕組みをいじり始めました。

細胞には、細胞の表面から内部に信号を伝える多くのタンパク質など、多くの可動部分があります。 これらのタンパク質は、ドミノ倒しの連鎖のように機能します。 細胞表面の受容体がメッセージの始まりを検出し、細胞内に小さな分子変化を引き起こすことでメッセージを伝えます。 これらの変化は、異なるタンパク質の長い配列を通じてカスケードされ、それぞれがラインナップの次のメンバーに分子修飾を引き起こします。

CAR-T細胞を活性化する新たな方法を模索する中で、科学者らは、中間配列タンパク質の一部を細胞膜に埋め込み、がんなど他の細胞上のマーカーに結合するキメラ抗原受容体に結合させることにした。 これはCAR-T細胞の殺傷能力のスイッチを入れるのでしょうか？ 奇妙なことに、そうだった、とトゥースリーは言った。

次に科学者たちは、信号伝達がどのようにして活性化されるのかを正確に解明しました。 彼らは（多くの試行錯誤を経て）、2 種類の人工受容体をそれぞれがん細胞上の異なる分子にラッチさせて相互に結合させる方法を発見しました。 複合体は一緒に（そして一緒にのみ！）シグナルカスケードを活性化し、細胞の癌細胞死滅活性を開始します。

この偉業には、細胞の信号カスケードを詳しく説明した 1990 年代の発見への多くの回帰が必要でした。

「エイダンは新型コロナウイルス感染症の閉鎖期間中、これらの分子の基本的な生物学を定義した古い論文を読んで過ごした」とマイズナー氏は述べ、初期の研究は数十年前に単なる好奇心のために行われたものであり、将来の治療法を念頭に置いたものではないと指摘した。 「最終的に、私たちは細胞の内部機構を予期せぬ方法で使用できるようにする新しい形式の細胞工学を切り開きました。」

研究チームの初期のCAR-T細胞の多くは「漏れやすい」活性化を持っていた。これは、細胞ががん細胞表面の2つの分子（健康な細胞にも見られる分子）のうちの1つだけによって活性化されたことを意味する。 言い換えれば、CAR-T細胞はがん特有の表面分子の組み合わせを標的とする保護機能が十分に機能しておらず、誤って健康な細胞を攻撃する可能性があるということだ。

最終的にこの問題を解決するには、研究チームは合成受容体の 100 を超える変異体を作成する必要があったとトゥースリー氏は述べた。

「細胞のスイッチを入れて両方のマーカーでがん細胞だけを確実に殺すところまで到達するには、1年以上のエンジニアリングとCAR-T細胞の異なる変異体の生成が必要だった」と同氏は語った。

マウスを使った初期の試験では、CAR-T細胞が健康な組織を傷つけることなく確かに固形腫瘍を標的にできることが示されているが、ヒトのがんを標的とする治療法に最適な細胞マーカーのペアを特定するにはさらなる研究が必要である。

「がんを経験した人なら誰でも、現在の治療法の多くが体全体に悪影響を及ぼしていることを知っています」とトゥースリー氏は語った。 「私たちはがんだけを攻撃し、体の残りの部分を無傷で残す方法を見つけようとしています。」

彼は型破りなプロジェクトに固執してよかったと思っています。

「『従来のやり方とは違うやり方でこれを行うことはできないだろうか？』というこのアイデアが気に入りました」とトゥースリー氏は語った。 「これはキメラ抗原受容体設計という未踏の分野です。その斬新さが本当に楽しくて、失敗がたくさんあったにもかかわらず夢中になってしまいました。」

写真提供: デザインセルズ